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近日，博瑞医药（维权）（688166.SH）公布了其自主研发的GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体双重激动剂——BGM0504注射液在中国2型糖尿病受试者中开展的II期临床试验（CTR202232464）的结果，展现出优异的降糖/减重的综合代谢获益。
BGM0504的II期临床试验是在中国2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照、多次给药剂量递增的研究，并且阳性对照药为司美格鲁肽注射液1.0 mg。试验结果显示，BGM0504在降糖效果和减重效果均优于司美格鲁肽，在这场头对头PK中展现了其卓越的治疗潜力和市场竞争力。并且，BGM0504降糖效果也超越替尔泊肽文献数据。
本项研究共纳入了64例中国2型糖尿病受试者（基线平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.0%，平均体重76kg，各组基线特征基本均衡）。该试验结果显示，BGM0504在降糖效果上表现优异，其中，15mg组在治疗18周后，相比安慰剂组HbA1c较基线平均降幅为2.76%，相比司美格鲁肽组的1.71%，HbA1c下降显著。首要终点HbA1c完美达成，BGM0504注射液每周给药1次降糖疗效强劲且起效快，关键次要终点空腹血糖、餐后2h血糖、体重提示BGM0504注射液每周给药1次效果显著，次要终点提示BGM0504注射液每周给药1次降糖/减重双重疗效优势显著，每周给药1次/连续给药14~18周整体安全性和耐受性良好。
数据公布后，BGM0504注射液的II期临床研究顾问北京大学人民医院纪立农教授，也表示期待BGM0504注射液可以为中国2型糖尿病患者的疾病管理提供更多的药物治疗选择。
降糖试验头对头优于司美格鲁肽
BGM0504是博瑞医药自主研发的GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体双重激动剂，属于境内外均未上市的有自主知识产权保护的化学药品1类创新药。在目前II期临床试验阶段，BGM0504聚焦中国2型糖尿病的初诊初治患者，和二甲双胍单药或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖控制不佳患者，以及为非糖尿病的超重或肥胖患者量身定制了更具针对性的治疗策略，具有极其重要的临床获益。
II期试验初步结果显示，每周给药1次BGM0504注射液，目标剂量5 mg、10 mg、15 mg剂量组，受试者给药14~18周（BGM0504注射液不同剂量组滴定给药期2~6周/司美格鲁肽注射液滴定给药期6周+目标剂量给药12周-BGM0504注射液5mg/10mg/15mg以及司美格鲁肽注射液1.0mg）后的整体耐受性、安全性良好，各剂量组受试者在HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖等降糖指标以及HbA1c/体重复合达标率指标等均较基线有显著改善，明显优于安慰剂组，且与阳性对照药物司美格鲁肽注射液也展现出了很好的可比性。
具体展开来看，在目标剂量给药第4周时，BGM0504注射液 5 mg组、10 mg组、15 mg组和司美格鲁肽注射液HbA1c较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为1.32%、1.48%、2.16%和1.03%，本品各剂量组给药4周即可表现出较好地降糖效果，其中BGM0504注射液15mg组与司美格鲁肽注射液疗效差异为1.13%。显然，BGM0504注射液除了效果明显外，起效也非常快。
目标剂量给药第12周时，BGM0504注射液各剂量组和司美格鲁肽注射液HbA1c较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为1.99%、2.21%、2.76%和1.71%，其中BGM0504注射液15mg组与司美格鲁肽注射液疗效差异为1.05%。
目标剂量给药第12周时，BGM0504注射液各剂量组和司美格鲁肽注射液控糖达标率方面（给药治疗后HbA1c<7.0%的受试者比例）分别为76.9%、81.8%、91.7%和75%。其中中高剂量组中分别有27.3%和50%的受试者达到了糖化正常水平（HbA1c<5.7%），远高于司美格鲁肽注射液组的12.5%。
此外，目标剂量给药第12周时，BGM0504各剂量组空腹血糖、餐后2h血糖较基线平均降幅（扣除安慰剂）明显，与司美格鲁肽注射液组相当或略优。而在体重方面，BGM0504各剂量组与基线相比均有不同程度的降低，其中中高剂量组体重下降分别可达4.8kg和7.9kg，司美格鲁肽注射液组下降仅为2.7kg。
目标剂量给药第12周时，BGM0504注射液在HbA1c/体重复合达标率方面也同样优势明显，其中中高剂量组分别有27.3%和41.7%的受试者在使用BGM0504注射液后可以达到HbA1c<6.5%且体重同时相对基线降低≥10%的水平，而司美格鲁肽注射液组仅为6.3%。
这意味着，BGM0504各剂量组针对2型糖尿病患者，在HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖等降糖指标以及HbA1c/体重复合达标率等指标，均全面碾压司美格鲁肽。这里需要强调的是，1mg是司美格鲁肽在降糖适应症上允许注射的最大剂量，而BGM0504的最小剂量5mg的降糖效果在不同给药周期均已经超过了司美格鲁肽最大剂量的降糖效果。
如今博瑞医药已于8月下旬如期拿到降糖适应症II期数据，表明公司临床试验进度推进顺利，尽在预期中。有了优异的降糖适应症II期数据，后续即将公开的减肥适应症II期数据也值得期待。
降糖效果超越替尔泊肽文献数据
根据公司此前在《NATURE》杂志子刊上刊登的论文，BGM0504基于人工智能和计算机模拟的分子优化设计，在相应的体内、体外试验中，其在GLP-1R/GIPR的激动活性上是替尔泊肽的3倍。这意味着BGM0504在分子动力学和药代动力学试验（非头对头）层面已经超过了替尔泊肽。
此次降糖适应症II期数据不仅超越司美格鲁肽，也在文献数据层面超过了GLP-1R/GIPR同类型药物的替尔泊肽。
目标剂量给药第12周时，BGM0504注射液5mg组、10mg组、15mg组，HbA1c较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为1.99%、2.21%、2.76%。与Tirzepatide各剂量组（文献数据）HbA1c相对基线变化（扣除安慰剂）疗效对比呈现明显优势。
HbA1c降低幅度差异看似有限。但5mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.08%以上；10mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.3%以上，15mg组，BGM0504比替尔泊肽高出0.65%以上。增幅明显，足以说明BGM0504降糖效果数据十分优异。
目标剂量给药第12周时，在体重方面，BGM0504各剂量组体重均有不同程度的降低，10mg组、15mg组下降分别达4.8kg、7.9kg。而根据替尔泊肽SURPASS-1临床结果，10mg、15mg剂量组给药40周后，体重下降7.0kg、7.8kg。
考虑到BGM0504和Trizepatide入组平均体重相差约10KG，且治疗周期最高相差24周，BGM0504和替尔泊肽体重降低相对基准线幅度的差距并不明显。
一般认为，糖尿病患者减重效果明显不如健康的肥胖患者。且两者的平均体重也有较大差异，后者体重明显大于前者，而BGM0504二期降糖试验的受试者平均体重为 76kg。目前已有的GLP-1的降糖临床的减重数据均比同品种单独减重临床数据要差，因此不能直接将糖尿病临床数据中的体重数据与单独减重临床混淆。司美格鲁肽、替尔泊肽均是如此。
除此之外，BGM0504与同类GLP-1RA周制剂各最高剂量组（文献数据）HbA1c相对基线变化（扣除安慰剂），其疗效也呈现明显优势。与同类GLP-1RA周制剂各最高剂量组（文献数据）相比，如替尔泊肽15mg、玛仕度肽6mg（由信达生物与礼来制药共同推进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂）、Survodutide 6mg（由勃林格殷格翰研发的GCGR/GLP-1R双重激动剂）、Retatrutide 12mg（由礼来研发的GLP-1、GIP和GCGR受体的三重激素受体激动剂）等，BGM0504的HbA1c相对基线变化（扣除安慰剂）疗效对比呈现明显优势。
GLP-1赛道流行head to head（头对头）
head to head（头对头）研究选择已上市的药物做对照，是对两种药物临床价值的直接较量。特别是同靶点的药，为了获得市场份额，开展头对头更能体现临床价值，从而挤占竞争对手的市场，但头对头的风险也较大，可谓是“不成功便成仁”。
GLP-1这一类药物一直都有 head to head（头对头）的传统，新产品基本会在临床三期直接头对头PK上一代最好的产品。例如，司美格鲁肽作为当下最新的降糖“药王”，其也是在降糖适应症方面与多种药物开展了head to head（头对头）试验，其中包括其他GLP-1受体激动剂，如利拉鲁肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）和艾塞那肽等，DPP-4抑制剂如西格列汀，SGLT-2抑制剂如恩格列净等。
替尔泊肽与司美格鲁肽在降糖适应症上的头对头试验，是近年来糖尿病治疗领域备受关注的研究方向。礼来为了证明替尔泊肽，开展了同司美格鲁肽的头对头试验。在降糖适应症中，依据SURPASS系列试验相关结果，在接受二甲双胍治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，5mg、10mg、15mg三种剂量的替尔泊肽在降低患者糖化血红蛋白水平（HbA1c）的效果均高于司美格鲁肽。
GLP-1赛道“药王”更换史，实际上就是后浪对前浪 head to head临床试验的迭代史。手握BGM0504的博瑞医药，在临床试验中直接头对头PK司美格鲁肽，实力和野心都不容小觑，“Best-in-class”呼之欲出。
GLP-1/GIP双靶点的王者之争
据博瑞医药7月15日投资者调研报告披露，替尔泊肽之所以能够超越司美格鲁肽，其原因在于替尔泊肽是基于GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的序列改良出来的，该分子以GIP为主，加了GLP-1的活性，其GIP活性大概是GLP-1的10倍。GLP-1和GIP组合在一起形成了良好的互补和有效的协同，使得双靶点药物变得更加有效。
替尔泊肽迭代司美格鲁肽，其本质上是GLP-1赛道上GIP的作用如何更好的体现。谁能够在GLP-1/GIP双靶点领域开发出更好的分子，从而取得更好的临床效果，谁就能获得市场的认可。或者可以称为，得GIP者得天下？
虽然与替尔泊肽同为双受体激动剂，但BGM0504拥有更优化的分子设计、三倍的激动活性、与人血清白蛋白更强的结合能力、持续较高的血药暴露量。这就意味着博瑞医药的BGM0504在分子设计和筛选层面挑战替尔泊肽。而此次Ⅱ期临床研究的降糖数据战胜替尔泊肽，则验证了BGM0504在人体上具有更优的效果。
目前看来，虽然BGM0504的减重适应症数据还未揭盲，但BGM0504在降糖适应症的疗效上，能够同时与司美格鲁肽以及替尔泊肽一较高下，已经证明了其在GLP-1/GIP双靶点领域的领先优势。
GLP-1/GIP双靶点的王者之争还会继续。如今，博瑞BGM0504II期临床试验在降糖适应症上已经取得了亮眼的数据，那么在减重适应症上是否也能让人惊艳呢？拭目以待。
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